職業性疾病資料

493701330 李忠憲

砷(林意凡翻譯)

職業環境病門診來了一位轉診的病人，是35歲的黃先生，他從3個月前就發現他的手指及腳指有麻木、刺痛的感覺，這三個月來影響的範圍一直擴大，最近雙手雙腳都擴展到如手套和襪子狀的分佈，除了原本就麻木刺痛的感覺，現在還出現灼熱感，另外，他發現在夾東西的時候手比較沒有力氣。黃先生並沒有頭暈、頭痛、步態不穩、視力模糊等等其他症狀。用藥方面，他四個月前曾因感冒而吃了3-4天的藥。他平常每天吃一粒綜合維他命，除此之外並沒有服用其他藥物。

黃先生自十八歲從高中畢業之後就成為一個木匠師傅，10個月前和他當小學老師的新婚妻子搬進附近的新房子。生活習慣方面，他大約每個禮拜喝一兩次酒，抽煙抽了十五年，不過兩年前戒了。家庭病史方面，他的太太及其他家人都很健康。他本人喝的水都是從附近的水井引來，因為他是木匠，常常把多的木頭帶回家燒。

神經學檢查，他的手腳細觸覺都比較不敏感，腳掌有對針刺過度敏感的現象，運動及肌力方面在腳背屈肌及腕伸肌、手掌內部肌肉有肌力下降的情形。神經反射在踝完全消失，二頭肌及膝下降。其他神經學檢查無異常。

他的腋下、陰部、乳頭及脖子等處有褐色斑點，另外還有交互重疊的白斑。手掌及腳掌則有角質增厚而形成半徑4-10mm像玉米的突起，軀幹則有三塊約2-3cm形狀不規則，邊緣清楚的紅色鱗斑。其餘的理學檢查皆正常。

實驗室檢查方面，血比容35％(正常：40-52%)，平均紅血球體積111fL(正常80-100fL)，白血球數4300/mm³(正常)，白血球分類則發現嗜酸性白血球升高(9%，正常：0-4%)，在周邊血液抹片則發現紅血球有嗜鹼性斑點（basophilic stippling），肝臟轉胺脢上升，尿素氮、肌酐酸、尿液檢查皆正常，

砷的暴露

自然界中處處有砷：火山噴發、含砷的礦石。在工廠中，砷是熔爐(鉛、金、鋅、鈷、鎳)的副產品，其他有可能的砷暴露如下：

(1) 自然界：含砷的礦石，地下水。

(2) 商業產品：木材保存、殺蟲劑、除草劑、防真菌劑、棉花乾燥劑、油漆及顏料、含鉛汽油。

(3) 食物：酒(若栽培的葡萄噴灑含砷的農藥) 、煙草、海產(尤其是貝類)。

(4) 工廠：燃燒石化燃料、燃燒以砷化銅處理的木材，電子產業、金屬合金、製作獸皮。

(5) 藥物：carbasone，草藥(Kushthy)過去在治療梅毒及乾癬的藥物，現在用來治療動物的抗寄生蟲藥。

砷有三種形式存在：不帶價(As)，三價砷(aesenite)，五價砷(arsenate)，其化合物對哺乳動物的毒性由價數的不同，有機或是無機，是氣體、液體、還是固體，溶解度高低、粒徑大小、吸收率、代謝率、純度等來決定。

一般而言無機砷比有機砷要毒，三價砷比五價砷毒，但是我們對不帶價的砷的毒性瞭解還很少。砷化氫的毒性和其他的砷都不同，而它可說是目前已知的砷化合物中最毒的一個。

自從半導體產業大量使用砷化鎵(也用於雷射、光電產業)，砷化氫的使用量也日漸增多。(可使用tributylarsine代替)

另外，當酸或有還原能力的物質碰到含砷的其他物品就會產生砷化氫，即使該物品中含砷量不多。

對一般人而言，砷的攝取多來自食物和飲水。魚、海產、藻類中含有arsenobetane和arsenocholine，這些化合物對人體毒性低而且容易排出體外。飲用水的污染曾在美國、德國、阿根廷、智利、台灣(烏腳病) 、英國都有發生過。

砷會成為惡名昭彰的毒素乃因為砷無臭無味且容易接觸，在過去，就有小朋友誤食含砷的殺蟲劑，或是在經過砷化銅處理的木頭家具附近玩耍時，會因皮膚接觸或食入導致砷中毒。

因為懷疑由砷暴露，請黃先生說明他做的有關木材的工作，他主要是製作新的房子主幹，有時也會翻新舊的結構，工作之後剩下的木材他會拿回家燒。至於飲用水的部分，則是取自他家附近的一口井。

砷的代謝

砷經由食入會吸收60-90%。經由吸入吸收60-90%，塵埃粒徑的大小會決定沈著的部位。而經由皮膚吸收的極少。

砷在吸收之後會分佈到肝、脾、腎、肺、消化道，然後在暴露後四週之後大概只在皮膚、頭髮、指甲、骨頭、牙齒還存有少量，其他的都會迅速地被排除掉。在人體內，五價砷和三價砷會互相轉換，而也許代表去毒的甲基化則多半在肝臟進行。甲基化的能力會因砷暴露量增加而減低，然而，甲基化的能力是可以被訓練的，若長時間暴露低濃度的砷，則之後再暴露在高濃度砷時甲基化能力會增強。這接甲基化的砷會由腎臟、排汗、皮膚脫皮、或指甲頭髮等排除。而海產中的砷化物無法在人體內轉化而成，通常也以原貌由尿液排除。無機砷通常在兩天內排除，海產所含的砷化合物亦然。

砷的毒性

三價砷會抑制含-SH的酵素，五價砷會在許多生化反應中與磷酸競爭，因為鍵結的不穩定，很快會水解而導致高能鍵(如ATP)的消失。

氫化砷被吸入之後會很快與紅血球結合並造成不可逆的細胞膜破壞。低濃度時氫化砷會造成溶血(有劑量-反應關係)，高濃度時則會造成多器官的細胞毒性。

腸胃道、肝臟、腎臟毒性：腸胃道症狀通常是在食入砷或經由其他途徑大量吸收砷之後發生。腸胃道血管的通透率增加，造成體液的流失以及低血壓。腸胃道的黏膜可能會進一步發炎、壞死造成胃穿孔、出血性腸胃炎、帶血腹瀉。

砷的暴露會觀察到肝臟酵素的上升。慢性砷食入可能會造成非肝硬化引起的門脈高血壓。急性且大量砷暴露除了其他毒性可能也會發現急性腎小管壞死，腎絲球壞死而發生蛋白尿。

心血管系統毒性：因自殺而食入大量砷的人會因為全身血管的破壞，造成血管擴張，大量體液滲出，進而血壓過低或休克，過一段時間後可能會發現心肌病變，在心電圖上可以觀察到QRS較寬，QT interval 較長，ST段下降，T波變的平緩，及非典型的多發性心室頻脈。至於流行病學研究顯示慢性砷暴露會造成血管痙攣及周邊血液供應不足，進而造成四肢的壞疽，或稱為烏腳病，在台灣飲用水含量為10-1820ppb的一些地區曾有此疾病盛行。有患烏腳的人之後患皮膚癌的機會也較高，不過研究也顯示這些飲用水中也有其他造成血管病變的物質，應該也是引起疾病的一部份原因。

在智利的Antotagasta曾經發現飲用水中的砷含量高到20-400ppb，同時也有許多人因此而有雷諾氏現象及手足發鉗，解剖發現小血管及中等大小的血管已纖維化並增厚以及心肌肥大。

神經系統毒性：砷在急性中毒24-72小時或慢性中毒時常會發生周邊神經軸突的傷害，主要是末端的感覺運動神經，異常部位為類似手套或襪子的分布。中等程度的砷中毒在早期主要影響感覺神經可觀察到疼痛、感覺遲鈍，而嚴重的砷中毒則會影響運動神經，可觀察到無力、癱瘓(由腳往上)，然而，就算是很嚴重的砷中毒也少有波及顱神經，但有可能造成腦病變，有一些很慢性中毒較輕微沒有臨床症狀，但是做神經傳導速度檢查有發現神經傳導速度變慢。慢性砷中毒引起的神經病變需要花也許長達數年的時間來恢復，而且也很少會完全恢復。追蹤長期引用砷污染的牛奶的小朋友發現其發生嚴重失聰、心智發育遲緩、癲癇等等腦部傷害的機率比沒有暴露砷的小朋友高。(但失聰並沒有在其他砷中毒的研究中發現)

皮膚毒性：砷暴露的人最常看到的皮膚症狀是皮膚顏色變深，角質層增厚，皮膚癌。全身出現一塊塊色素沈積是慢性砷暴露的指標(曾在長期飲用>400ppb砷的水的人身上發現)，較常發生在眼瞼、顳、腋下、頸、乳頭、陰部，嚴重砷中毒的人可能在胸、背及腹部都會發現，這種深棕色上散佈白點的病變有人描述為「落在泥濘小徑的雨滴」。

砷引起的過度角質化通常發生在手掌及腳掌，看起來像小粒玉米般突起，直徑約0.4-1cm。在大部分砷中毒的人皮膚上的過度角質化的皮膚病變可以數十年都沒有癌化的變化，但是有少部分人的過度角質化病灶會轉變為癌症前期病灶，跟原位性皮膚癌難以區分。

呼吸系統毒性：現在極少見暴露於高濃度砷粉塵的精煉工廠工人會發現其呼吸道的黏膜發炎且潰瘍甚至鼻中隔穿孔。研究顯示這些精煉工廠工人和暴露於含砷農藥殺蟲劑的工人有得肺癌機率升高的情形。

血液系統：不管是急性或慢性砷暴露都會影響到血液系統，可能會發現骨髓造血功能被壓抑且有全血球數目下降的情形，常見白血球、紅血球、血小板下降，而嗜酸性白血球數上升的情形。紅血球的大小可能是正常或較大，可能會發現嗜鹼性斑點。

生殖危害：砷會透過胎盤而我們發現臍帶血中砷的濃度和母體內砷的濃度是一致的，曾有一個懷孕末期服用砷的個案報告，馬上生產而新生兒在12個小時內就死去，解剖發現肺泡內出血，腦中、肝臟、腎臟中含砷濃度都很高。針對住在附近或在銅精煉廠工作的婦女做的研究發現她們體內的砷濃度都有升高，而她們發生流產及生產後發現先天畸形的機會都較高，先天畸形是一般人的兩倍，而多次生產皆發現先天畸形的機會是一般人的五倍，不過因為這些婦女還有暴露於鉛、鎘、二氧化硫，所以不能排除是其他化學物質引起的。

致癌性：慢性砷食入與皮膚癌有密切相關，而可能也和肺癌、肝癌、膀胱癌、腎臟癌、大腸癌有關。慢性砷吸入則與肺癌有密切相關。關於砷是如何引發癌症的機轉還不清楚，可能是與干擾去氧核糖核酸的複製及修復的酵素有關。但是在動物實驗中並沒有發現癌症增加的情形。

皮膚癌：在長期食用含無機砷的藥物、水以及工作場所暴露砷的人的研究中常常會發現皮膚癌。通常是全身的，但是在軀幹、手掌、腳掌這些比較沒有接觸陽光的地方有較高的發生率。而一個病人有可能會發現數種皮膚癌，發生的頻率由高到低為原位性皮膚癌、上皮細胞癌、基底細胞癌、以及混合型。在台灣烏腳病發生的地區有72%發生皮膚癌的病人也同時發現皮膚過度角質化以及皮膚出現色素沉積。一些過度角質化的病灶（邊緣清楚的圓形或不規則的1mm到>10cm的塊狀）後來變為原位性皮膚癌，而最後就侵犯到其他地方。砷引起的基底細胞癌常常是多發而且常分布在軀幹，病灶為紅色、鱗片狀，萎縮，難和原位性皮膚癌區分。砷引起的上皮細胞癌主要在陽光不會照到的軀幹，而紫外線引起的常常在頭頸部陽光常照射的地方發生，我們可以靠分布來區分砷引起的或是紫外線引起的，然而我們卻很難分是砷引起的還是其他原因引起的。流行病學研究發現砷的暴露量跟皮膚癌的發生有劑量—反應效應。而在葡萄園工作由皮膚及吸入暴露砷的工人的流行病學研究發現因為皮膚言而死亡的比率有升高。

肺癌：暴露三氧化砷的精煉廠工人及五價砷農藥的研究校正過二氧化硫及抽煙的暴露之後顯示肺癌發生的機率較高。

臨床評估

病史詢問：職業史、飲食習慣、居住地(是否靠近精鍊工廠或廢棄物處理廠) 、抽煙史、家中寵物的情形、嗜好(是否種菜或園藝，是否使用殺蟲劑或除草劑) 、用藥(中草藥等) 、飲用水來源、是否使用燒木頭的爐子。

急性暴露：(常發生於誤食、自殺、他殺)，最小致死劑量為50-300mg(受吸收程度、水溶性、砷的價數所影響)。

腸胃道：(數分鐘至數小時出現，持續數天)嚴重腹痛、噁心嘔吐、血樣或米樣腹瀉，因嘔吐及腹瀉而脫水。

神經系統：(中毒後2-4週出現)頭暈、頭痛無力、幻覺、癲癇、(周邊刺麻呈手套—襪子分佈，四肢肌肉疼痛)腦病、昏迷，有些人會發生呼吸肌衰竭。

心血管系統：低血壓、休克、心肌病變、心室心律不整(非典型心室頻脈、心室顫動) 、充血性心臟病。

呼吸系統：肺積水

肝臟：肝臟酵素升高

腎臟：血尿、蛋白尿、尿量減少、急性腎小管壞死、腎皮質壞死。

血液系統：貧血、白血球數降低、血小板數降低、全身性血管內血凝固。

其他：發燒，臉部浮腫，橫紋肌溶解、嘴巴有蒜味、Mees line(在急性砷中毒數月後會在指甲看到Mees line呈橫向白線，表示指甲生長曾突然停止，有可能在一個指甲看到很多條Mees line，從Mees line到指甲床的距離可大致推測中毒的時間，但是Mees line並不常見，在74個慢性暴露砷的人的研究中只有5%有出現Mees line)

若是經由呼吸道暴露，可能會咳嗽、咽喉炎、支氣管炎、呼吸困難、鼻中隔穿孔。其他也有人報告有結膜炎、皮膚炎。

若是暴露在砷化氫氣體的話，需要注意的症狀又完全不同。砷化氫在急性暴露

後會發生溶血，一開始也會引起頭痛、嘔吐、腹痛、血尿。但潛伏期可長達24

小時以上，所以常常會使我們誤解砷化氫和其引起症狀之間的關連。

慢性暴露：在慢性砷中毒的病人，周邊神經病變是第一個出現的，若是密集地每天暴露數公克的砷則在數周到數月之間會出現貧血、神經病變、肝毒性。若是長期暴露較低劑量的砷，則會在3-7年發現皮膚色素沈著和過度角質化以及貧血，在40年之後可能會發生皮膚癌。慢性含砷粉塵吸入會出現一些上呼吸道的症狀，鼻中隔穿孔、肺癌，不過因為現在有了對工作場所含砷粉塵的管制，所以這樣的情形已經很少見。

實驗室檢查：在病人情況穩定之後就要盡快做實驗室檢查以得到基準值。因為尿中砷會在急性暴露後24-48小時快速下降，所以要盡快留下足以檢驗的尿液檢體。除此之外我們一般會做血球計數，周邊血液抹片檢查(是否有嗜鹼性斑點)，肝功能，血中尿素氮及肌酐酸，尿液檢查，神經傳導速度檢查(波幅下降、傳導速度變慢)(若有周邊神經的症狀)，肌電圖，心電圖，胸部X光片，骨髓切片檢查，若暴露的砷的水溶性低，則我們也許可以在腹部X光中看到。若是有皮膚病灶應做切片檢查以排除皮膚癌的可能。關於尿中砷檢查，最好是有24小時的尿液，但在緊急的狀況也可用一次的尿液。正常人尿中砷應低於50μg/L，不過這是在過去48小時沒有吃海鮮的情況，若是高於200μg/L則視為異常，最好能用尿中肌酐酸校正。因為實用海產會影響尿中砷的值，所以我們要詢問過去48小時的飲食情形或反覆做兩、三天。

我們很少測血中砷，因為砷會很快從血液分佈到其他器官。

頭髮及指甲的砷含量是尿中砷降到正常值後唯一可以證明砷暴露的檢查，但因頭髮和指甲會受到環境中砷的污染，在使用時要格外注意。

治療

急性暴露：送到醫院前應確保病人呼吸到暢通且有呼吸及脈搏，並與就近的毒理單位聯絡。

若是皮膚暴露就要沖洗，但是對小孩或老人要注意不可造成失溫。

若是眼睛暴露也是用水沖洗至少15分鐘，假如可以的話應該移除隱形眼鏡。

若食入大量砷，在食入一小時內給予活性碳(1mg/Kg，大人通常為60-90mg，小朋友通常是25-50mg)最有效，若沒有嘔吐也可以洗胃，此時必須確定病人意識清醒且要注意呼吸到的暢通，避免嘔吐及吸入呼吸道。因為體液的大量流失，有症狀的病人必須要從靜脈補充並以機器監視心臟節律，就算是沒有低血壓症狀的病人也應補充水分，並且我們要紀錄尿量已評估體意補充的情形，若有需要，病人應送入加護病房隨時補充體液，若有腎衰竭應接受透析治療。

可以考慮螯合治療的藥物DMSA(dimercaptosuccinic acid)（口服），建議使用劑量為每八小時10μg/Kg或是350mg/m2給五天，之後每十二小時給10μg/Kg給14天。至於口服D-penicillamine雖然有報告對小孩子的急性砷中毒有效，但是對實驗動物卻沒有效果。

對於急性砷化氫暴露主要在維持腎功能及輸血補充被破壞的紅血球。

在砷暴露來源不清楚時，最好不要讓病人出院，應在相關機關確定其居住或工作環境安全後才讓病人出院，以免進一步的暴露。

慢性暴露：找出砷暴露的來源並避免進一步的暴露，有研究顯示曾暴露砷的小孩在離開暴露源之後曾經升高的尿中砷就逐漸下降。砷引起的周邊神經病變要耗時數月恢復，且少有恢復完全。至於螯合治療（曾有人使用BAL）對神經病變的效果目前不明。

砷的法規標準

此個案的後續處理

黃先生的尿液中砷濃度為6000μg/L，其中無機砷為1700μg/L，一甲基砷為2200μg/L，二甲基砷為2100μg/L，顯示黃先生有無機砷的暴露。我們又另外檢查禁食海產後48-96小時的尿液，因為來自海產的有機砷代謝還是較無機砷快，若此時測到的尿中砷濃度還是偏高也可證明有無機砷的暴露。神經傳導速度檢查顯示波幅下降、傳導速度變慢，另外我們還安排了肌電圖，心電圖，胸部X光片檢查。

因為擔心黃先生的太太也有砷中毒，請他太太來檢查。結果為尿中300μg/L，頭髮砷150ppm(黃先生頭髮砷100ppm)，詢問之下，原來黃太太之前住在離這還有一段距離的城市，飲用水來源並不在目前居住地的附近，搬到新房子後她也很少喝井水，而多半飲用罐裝水，不過她跟黃先生都是用井水洗澡洗頭，可能因此黃太太並沒有砷中毒的症狀。

之後給予黃先生止痛劑以減輕刺痛感，請黃先生去找一位皮膚科醫師檢查及長期追蹤。

另外，聯絡相關單位調查此地區的井水以預防其他人的暴露。因為黃先生已經有皮膚的症狀，所以應該是從搬到新家以前就有砷的暴露，應該要連過去住家附近的井水一起調查。我們特別提醒黃先生，以後在拿木頭的時候一定要帶手套，鋸木頭的時候則要戴呼吸防護器。